新闻中心
【KRB原创】一文读懂：国内版CCS污染控制策略
2024-03-05
1 污染控制策略技术指南概述
2024年2月28日中国医药设备工程协会正式发布了T/CPAPE 01—2024《无菌药品生产污染控制策略（CCS）技术指南》，该标准曾于2023年9月7日发布征求意见稿面向社会征求意见。该标准为团体标准，为药品生产研发企业、厂房设施设计单位、设备制造商等提供技术参考，不具有强制性。
标准首先强调了污染控制策略和无菌保证要素之间的关系，污染控制策略与无菌保证要素并不冲突，无菌保证要素是各自独立的，污染控制策略可以将各无菌保证要素之间的相互作用和相互依存的关系有效衔接起来，全面评估企业所有污染控制和监测措施的有效性，全面管控药品质量和用药安全风险。标准中这个理念与瑞士奶酪模型很好的匹配，每个独立的无菌保证要素很难全面确保无菌，但所有无菌保证要素联合起来就可以最大限度地发挥作用，重点去识别和管理那些各要素共同的薄弱环节即可。
标准中提供了典型的污染控制策略制定和维护步骤，建议分四个步骤实施：准备阶段、制定阶段、执行和有效性评估阶段、持续改进阶段。
标准中提到的四个阶段理论借鉴了ECA协会发布的指南《如何开发和制定污染控制策略》提到的污染控制策略制定三阶段。
标准也借鉴了PDA协会发布的第90号报告中房屋图的理念，指出污染控制策略的基础是科学知识和质量风险管理，并在开展污染控制策略评估时，重点关注如下要素：厂房设施、设备、人员、公用系统、物料、产品和工艺、环境监测。
2 污染控制策略的基础
污染控制策略的基础是科学知识和质量风险管理，知识储备的越多，能够识别的风险点也越多，污染控制的水平越高，发生污染事件的风险越低。
2.1 科学知识
(1) 污染控制策略相关的科学知识主要包括：生产系统知识、产品和工艺知识、微生物、热原/内毒素及微粒知识。
(2) 生产系统知识是污染控制策略的基础知识，主要包括：
a. 车间情况：例如车间设计、洁净区级别划分、人流及物流的设计；
b. 设施及设备：例如空调系统、水系统、气体系统的设计、确认及监控；
c. 环境控制：例如环境的清洁消毒、虫害控制策略；
d. 人员控制：例如人员的知识背景、培训及职责定义、人员更衣；
e. 物料控制：例如生产物料供应商的管理、物料来源、物料效期；耗材的管理，例如洁净室、生物安全柜等的高效过滤器、无菌手套、O-RABS 手套、洁净服 及消毒剂等的管理；
f. 外包活动：无菌活动相关外包活动的供应商/服务商管理，例如委托洁净服清 洗灭菌、消毒剂效力验证、清洁服务等。
(3) 产品和工艺知识
a. 制定污染控制策略一定要基于产品特性和具体工艺，相同类型的产品可以制定通用的污染控制策略，不同类型的产品可以分别制定污染控制策略。
b. 产品特点：依据产品可能受到微生物、热原/内毒素及微粒污染的难易程度来设计保护策略和环境洁净水平。
c. 生产工艺：需要详细了解产品在生产操作过程中可能存在的微生物、热原/内毒素及微粒污染来源和去除方法，以及监测方式。
d. 产品清洁工艺：需依据产品特点选择适宜的清洁方法和清洁剂，以及关注保持清洁后保存的方法。
(4) 微生物、热原/内毒素及微粒知识
应依据产品特点识别产品可能存在污染源，指南中只列出了微生物、热原/内毒素及微粒三个污染源，可能还有病毒、支原体等。
2.2 风险管理
(1) 指南中指出应建立质量风险管理流程，并选择合适的质量风险管理工具对可能的污染进行识别、评估及控制，但没有提供具体的质量风险管理工具。(2) 作者提供一个适用于污染控制策略的质量风险管理工具-危害分析和关键控制点（HACCP）。a. 危害分析和关键控制点评估
b. 关键控制点判断树
c. 基于HACCP工具的污染控制策略分析
3 污染控制策略的控制要素
3.1 厂房设施
厂房设施是药品生产质量的必要保证，药品生产企业需根据不同药品剂型的要求，组织专业技术人员对厂房设施进行规划与设计，并执行相关验证以确认其性能能够满足预期需求。污染控制策略应涵盖厂房设施的全生命周期，从厂房设施良好的设计，到使用、维护、维修和日常监测等环节。同时，还需定期对厂房设施进行回顾，确保其能持续有效地进行污染控制。污染控制策略的制定离不开厂房设施全生命周期的整体考量。
3.2 设备
设备管理包含了设备整个生命周期各阶段的所有活动，有效的设备管理体系可最大程度地防控药品生产过程中的潜在污染。设备设计、使用、维护与维修、定期回顾等都是污染控制策略的重点关注点，任何一个因素控制的不足或因素间联系的缺失 均有可能导致整个污染控制策略的缺陷。
3.3 人员
人员是无菌药品生产过程中的最大污染源，可从如下几个方面去评估当前预防和控制措施针对微生物、热原/内毒素和微粒等污染源的控制程度：进入洁净区人员权限控制、人员卫生和健康条件、洁净服管理、更衣流程、人员培训、更衣资质确认与再确认、人员最大数量控制、洁净服监测、人员资质吊销、无菌行为要求等。
3.4 公用系统
洁净公用系统的范围包括纯化水，注射用水，纯蒸汽以及洁净气体系统等。洁净公用系统的设计应在污染控制策略中重点评估，质量源于设计是一种基于科学和风险的方案，可确保在生产过程或产品中实现一致的质量，公用系统的设计尤其重要，应基于产品特点和工艺流程需要开展公用系统的设计。洁净公用系统的评估还应包括系统日常运行、清洁消毒、确认与验证、维保、取样监测点位和频率、停机后恢复、数据分析趋势回顾等。
3.5 物料
在产品的全生命周期中，物料应基于风险评估在各工艺流程/步骤中得到有效的控制，可从如下几个方面去评估物料当前预防和控制措施：物料种类的选择、物料等级的选择、物料供应商的选择、物料验收、物料取样检验放行、物料存储、物料传递和使用、物料管控趋势分析等。
3.6 产品和工艺
无菌产品按生产工艺可分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺，采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
3.7 环境监测
环境监测要求的起点是基于产品/工艺步骤的环境分级，基于法规或药典等要求，产品及其工艺步骤自身的特性决定了其所需的生产环境级别。基于法规的要求，企业需要建立一系列的环境污染控制措施，如厂房设计、清洁消毒、人员更衣等等，来确保所要求的环境被建立、确认和维护。环境监测本身不是一个控制措施，并不能够改变环境指标和降低污染，而是一种监控手段，用来评判环境污染控制措施有效性的角色，识别潜在的污染源，以达到不断提升控制措施的目的。所以，污染控制策略中应重点关注环境监测方式是否能够反应当前环境中微生物和微粒的真实水平。可从以下几个方面去评估环境监测方式的有效性：环境监测使用的培养基管理、取样方法、取样点及取样频率、警戒限/行动限的设定以及响应流程、微生物鉴定及非典型菌株策略、趋势分析与持续改进、环境恢复时对环境监测的考量等。
3.8 污染控制策略各控制要素的相互联系
建立和执行污染控制策略的体系，需要药品生产企业将原有针对每个要素相对独立和割裂的管控操作模式，转变成整体性管控，进而需要考虑各要素间的相互依赖和相互配合，以便实现更加全面且更具前瞻性的污染控制，提高污染控制的有效性。GMP 中针对每个要素的许多要求都会成为污染控制策略体系的一部分，包括厂房设施的设计、物料管理、人员培训等，而某一单一要素的GMP要求执行的水平和成功与否，并不能保证污染控制一定成功，但 污染控制的成功必然是所有要素共同作用的结果。需要通过整体性管控厂房设施、设备、人员、公用系统、物料所带来的污染源，并在强有力的环境控制措施下，实现产品和工艺的有效实施，最终生产出具有高质量水平的药品。
4 污染控制策略的监控和有效性分析
为最大限度地降低微生物、热原/内毒素及微粒的污染风险而采取的一系列污染控制措施是连续相关的，这一系列污染控制措施的总体有效性应定期进行评估（推荐为每年一次），以确保其与工艺保持同步，特别是发生重大变更、采用新的、更有效的技术时，可及时开展一次评估。定期评估应该由一个跨部门的团队完成，以监测与工艺、产品、人员和设施、公用系统相关的污染控制的有效性。
该有效性分析需要对这一年度的重要变化，以及能够反馈出现有控制措施是否有效的数据和趋势进行分析。通过对这一年度重要的变化，包括工厂变更控制，验证活动，关键工艺参数进行回顾，确定这些变化是否对污染控制措施有一定影响，现有的污染控制策略文件是否需要变化，以确定现有手段是否有效。通过以上每项内容的独立回顾后，对其进行总结分析，确定现有污染控制策略是否需要更新，现有污染控制手段是否有效，是否需要采用新的、更有效技术手段。
参考文献：
1. 《无菌药品生产污染控制策略（CCS）技术指南》（T/CPAPE 01-2024）.中国医药设备工程协会
2. 《How to Develop and Document a Contamination Control Strategy》(Version 2.0).ECA Foundation
3. 《Technical Report No. 90
Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing》.Parenteral Drug Association
往期推荐
关于金瑞博咨询 专注药品GMP和注册合规咨询
金瑞博咨询（KRB Consulting）是专业从事药品合规咨询的咨询公司。我们专注于为全球的制药领域提供注册事务（RA）、GMP合规（GxP合规）、市场准入以及相关工作。目标是帮助制药企业通过目标国家/区域的药品注册和GMP检查，实现该国家/区域的市场准入。
近10年来，我们的GMP和RA团队帮助全球的上百家中国药企业实现了在发达国家/合规国家的注册或者GMP检查，助力其实现了合规的国际化。同时我们帮助超过20家的国外企业/产品通过了中国的注册和GMP合规检查，实现了在中国市场的准入。
关于David KNOW 制药知识分享和学习平台
David KNOW是金瑞博咨询发起成立的制药知识分享和学习平台，分别包括David KNOW 知识星球以及David KNOW直播学习平台。
在David KNOW 知识星球可以免费直接下载与GMP和注册相关的学习资料以及相关模板，在David KNOW直播学习平台，平台会员可以免费收听高质量的合规培训，包括GMP、注册以及FDA官方的相关培训。
下一页 —
相关新闻
联系我们
关注官方微信公众号
或搜索“金瑞博信息咨询”
更多精彩等着你！
关注我们
